Nový mechanizmus, ktorý používa adenovírus na obídenie samovražedného programu bunky, by mohol viesť k vysvetleniu toho, ako sú nádorové supresorové gény umlčané v nádorových bunkách a vydláždiť cestu pre nový typ cielenej liečby rakoviny, uvádzajú výskumníci z Salk Institute for Biological. Štúdie v časopise Nature z 26. augusta 2010.
Keď je bunka pod stresom, nádorový supresor p53 začne pôsobiť a aktivuje armádu pešiakov, ktorí spustia vstavaný mechanizmus „autodeštrukcie“, ktorý eliminuje vírusom infikované alebo inak abnormálne bunky z tela. Rovnako ako nádorové bunky, aj adenovírusy, ktoré spôsobujú infekcie horných dýchacích ciest, potrebujú dostať p53 z cesty, aby sa úspešne množili.
„Namiesto priamej inaktivácie p53 adenovírus robí „strážcu genómu“bezmocným tým, že sa zameriava na samotný genóm,“vysvetľuje Clodagh O'Shea, Ph. D., odborný asistent v Laboratóriu molekulárnej a bunkovej biológie, ktorý viedol štúdiu.. "Doslova vytvára zip súbory cieľových génov p53 ich komprimáciou, kým sa už nedajú čítať."
Nádorová supresorová dráha p53 je inaktivovaná takmer pri každej ľudskej rakovine, čo bunkám umožňuje uniknúť normálnym kontrolám rastu. Stále však neexistuje žiadna racionálne navrhnutá cielená liečba rakoviny na liečbu pacientov na základe straty p53.
"Všetky cielené terapie, ktoré máme, sú založené na malých molekulách, ktoré inaktivujú onkogény, ale rakovina nie je spôsobená iba ziskom génov podporujúcich rast," hovorí O'Shea. "Strata supresorov nádorov je rovnako dôležitá. Veľkou otázkou je, ako sa zamerať na niečo, čo už neexistuje?"
Zdalo sa, že odpoveď poskytuje adenovírus. Prináša so sebou vírusový proteín E1B-55K, ktorý viaže a degraduje p53 v infikovaných bunkách. Bez E1B-55K na inaktiváciu p53 by mal byť adenovírus schopný replikovať sa iba v nádorových bunkách s deficitom p53. Potom, zakaždým, keď roztrhne hostiteľskú bunku a uvoľní tisíce vírusových potomkov, ďalšia generácia vírusov je pripravená vyhľadať zostávajúce rakovinové bunky, pričom normálne bunky ponechajú nepoškodené.
"To robí adenovírus perfektným kandidátom na onkolytickú liečbu rakoviny, " hovorí O'Shea. „Hoci tieto vírusy odviedli svoju prácu, na prekvapenie všetkých, odpovede pacientov nekorelovali so stavom p53 ich nádorov,“hovorí O'Shea. Zaujatá ona a jej tím nadviazali na toto nečakané zistenie.
Conrado Soria, Ph. D., výskumný asistent a spoluautor štúdie, si rýchlo uvedomil, že E1B-55K je len polovica príbehu. "Neschopnosť E1B-55K-mutantného vírusu replikovať sa v normálnych bunkách nebola spôsobená tým, že by vírus nedokázal degradovať p53," vysvetľuje.
V nestresovaných normálnych bunkách sa p53 nachádza len v nízkych hladinách v dôsledku rýchlej degradácie. V reakcii na poškodenie DNA, aktiváciu onkogénov alebo infekciu DNA vírusmi sa degradácia p53 zastaví a v dôsledku toho sa akumulujú hladiny proteínu p53. Toto zvýšenie aktivuje cieľové gény p53, ktoré zastavia bunkový cyklus alebo indukujú apoptózu.
Ako sa predpokladalo, p53 sa začal hromadiť v normálnych bunkách, ktoré boli infikované adenovírusom bez E1B-55K, ale stále nebol schopný zapnúť svoje cieľové gény a spustiť bunku na ceste k apoptóze. Nakoniec zistil prečo: Adenovírus prináša ďalší proteín, E4-ORF3, ktorý neutralizuje kontrolný bod p53 úplne iným mechanizmom.
Namiesto priamej inaktivácie p53 malý proteín bráni nádorovému supresoru vo väzbe na jeho cieľové gény v genóme modifikáciou chromatínu, hustého komplexu histón/DNA, ktorý udržuje všetko úhľadne organizované v jadre buniek. "Tieto modifikácie spôsobujú, že časti chromozómov kondenzujú do takzvaného heterochromatínu, čím sa regulačné oblasti cieľových génov p53 ukladajú hlboko do seba," hovorí postgraduálna študentka a spoluautorka Fanny E. Estermann. "S odmietnutým prístupom nie je p53 schopný stlačiť spúšť apoptózy."
O'Shea dúfa, že využije tieto nové poznatky, aby pochopil, ako môžu byť vysoké hladiny divokého typu p53 inaktivované pri rakovine, ako aj mechanizmy, ktoré vyvolávajú aberantné umlčanie lokusov supresorových génov v rakovinových bunkách. "Naša štúdia skutočne mení dlhodobú definíciu toho, ako je p53 inaktivovaný v bunkách infikovaných adenovírusom, a konečne nám umožní vyvinúť skutočné onkologické selektívne onkolytické terapie p53."
