Medzinárodná štúdia pod vedením biológov a neurovedcov z Pennsylvánskej univerzity identifikovala nový genetický rizikový faktor pre amyotrofickú laterálnu sklerózu, bežne známu ako ALS alebo Lou Gehrigova choroba.
Pomocou kvasiniek a ovocných mušiek ako jednoduchých, ale rýchlych a výkonných modelov, potom nasledoval skríning ľudskej DNA, tím našiel dôkaz, že mutácie v géne ataxínu 2 boli genetickým prispievateľom k ochoreniu. Štúdia konkrétnejšie ukazuje, že expanzia množstva aminokyseliny glutamínu v ataxíne 2 je spojená so zvýšeným rizikom ALS, s frekvenciou 4,7 percent skúmaných prípadov ALS. Zistenia boli zverejnené tento týždeň v časopise Nature.
Neexistuje žiadny liek na ALS a súčasná liečba iba spomaľuje progresiu ochorenia. Identifikácia patologických interakcií medzi ataxínom 2 a TDP-43, ďalším chorobným proteínom spojeným s ALS, spolu so silnou genetickou asociáciou polyQ expanzií ataxínu 2 strednej dĺžky a ALS, by mala pomôcť pri vývoji biomarkerov a podporiť vývoj nových terapie tejto choroby.
Výskum sa začal v laboratóriu spoluautora Aarona Gitlera, docenta bunkovej a vývojovej biológie na Penn's School of Medicine, identifikáciou génov, ktoré by mohli potlačiť alebo zvýšiť toxicitu TDP-43 v kvasinkách. Tím preniesol 5 500 kvasinkových génov do kmeňa kvasiniek, ktoré skonštruovali na expresiu ľudského TDP-43. Medzi génmi, ktoré modifikovali toxicitu, bol kvasinkový náprotivok ataxínu 2.
Gitlerovo laboratórium sa potom spojilo s Nancy Bonini, profesorkou biológie Lucille B. Williams z Penna, vyšetrovateľkou z Lekárskeho inštitútu Howarda Hughesa a spoluautorom štúdie a preniesli gény do ovocných mušiek, aby zhodnotili účinky génov. a ich interakcie v nervovom systéme.
Výsledky štúdie boli potvrdené na modeloch ovocných mušiek, v biochemických analýzach a na ľudských bunkách, pričom sa zistilo, že ataxín 2 je silným modifikátorom TDP-43. Štúdia ukázala, že ataxín 2 a TDP-43 interagujú na zvieracích a bunkových modeloch, aby podporili patogenézu.
Výsledky ukázali súvislosť medzi proteínmi a chorobou. Napríklad, keď výskumníci nasmerovali expresiu TDP-43 do oka ovocnej mušky, začala progresívna degenerácia závislá od veku. Keď boli nasmerované na motorické neuróny, muchy zaznamenali progresívnu stratu motility. Čím vyššie boli hladiny ataxínu 2, tým väčšia bola toxicita TDP-43, čo viedlo k závažnejšej degenerácii. Čím menšie bolo množstvo ataxínu 2, tým menšia bola toxicita.
"Pretože zníženie hladín ataxínu 2 v kvasinkách a muchách dokázalo zabrániť niektorým toxickým účinkom TDP-43, myslíme si, že by to mohol byť nový terapeutický cieľ pre ALS, " povedal Gitler.
Výskumníci rozšírili tieto zistenia, aby sa spýtali, či ataxín 2 vykazuje zmeny naznačujúce spojenie s ALS. V spolupráci s Johnom Trojanowským a Virginiou Lee z Penn Medicine zistili, že ataxín 2 sa javil zmenený v neurónoch miechy u pacientov s ALS. V nadväznosti na to s analýzou typu mutácie, ktorá sa nachádza v ataxíne 2 pri jeho ďalšej chorobe, spinocerebelárnej ataxii 2 alebo SCA2, expanzii polyQ, ukázali spojenie medzi rozšírenými opakovaniami ataxínu 2 a rizikom ALS. Rozšírenia spojené s rizikom ALS boli kratšie ako rozšírenia spojené s SCA2, ale dlhšie ako v kontrolách.
Gén pre ataxín 2 sa predtým podieľal na inom neurodegeneratívnom ochorení nazývanom spinocerebelárna ataxia 2 alebo SCA2. Ataxín 2 obsahuje opakovaný úsek aminokyseliny glutamínu, skrátene Q. Tento úsek, nazývaný polyQ, je zvyčajne krátky, len asi 22 alebo 23 Q; ak sa však polyQ trakt rozšíri na viac ako 34 Q, u pacientov sa vyvinie SCA2.
Nové výsledky ukazujú, že polyQ opakovania strednej dĺžky, medzi 27 a 33 Q, dlhšie ako normálne, ale kratšie ako to, čo spôsobuje SCA2, zvyšujú riziko rozvoja ALS.
"Existovali predchádzajúce náznaky podobnosti medzi ALS a SCA2," povedal Michael Hart, postgraduálny študent Penn v Gitlerovom laboratóriu a spoluprvý autor štúdie. "Naše zistenia naznačujú molekulárne vysvetlenie týchto podobností a zvyšujú možnosť, že liečba jednej choroby môže byť účinná pre druhú."
"Naše zistenia neznamenajú, že ak máte 27Q alebo viac v géne pre ataxín 2, určite dostanete ALS, len to zvyšuje riziko pre ňu," povedal Gitler.
V predchádzajúcom Pennovom výskume Gitler a jeho tím predtým ukázali, že TDP-43 je toxický pre kvasinky spôsobom, ktorý odráža toxicitu v ALS a že mutácie spôsobujúce ALS v TDP-43 spôsobujú rýchlejšie zhlukovanie proteínu, čo vedie k zvýšenej toxicite. Bonini a jej tím predtým pracovali s ataxínom 2 v štúdiách, ktoré ukázali, že by mohol spôsobiť neurodegeneráciu u múch.
"Identifikácia nového a potenciálne bežného génu choroby ALS z jednoduchého skríningu kvasiniek, využívaného zložitejším modelom vytvoreným v ovocných muškách, podčiarkuje mimoriadnu silu kvasiniek a mušiek ako modelových systémov na získanie prehľadu o patogenéze ľudských chorôb," Bonini povedal.
