Nový výskum odhaľuje to, čo môže byť primárnym poškodením neurónov, ktoré sa vyskytuje v dedičnej forme devastujúcej neurodegeneratívnej poruchy. Štúdia, ktorú publikoval Cell Press v časopise Neuron z 26. augusta, opisuje kritické mechanické prepojenie medzi mutantným proteínom a patogenézou ochorenia na zvieracom modeli amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS).
ALS je ochorenie, ktoré napáda neuróny v mozgu a mieche, ktoré riadia dobrovoľný pohyb. Neexistuje žiadny liek na ALS, ktorá sa zvyčajne vyvíja u dospelých a je charakterizovaná progresívnou paralýzou, ktorá často vedie k smrti do troch až piatich rokov od diagnózy. Asi 10 % prípadov ALS je zdedených a časť z nich sa pripisuje mutáciám v géne pre proteín nazývaný SOD1. Presný mechanizmus, ktorý spája mutant SOD1 s degeneráciou motorických neurónov, však nebol stanovený.
Nesprávna funkcia mitochondrií, malých intracelulárnych štruktúr produkujúcich energiu, sa tiež podieľa na patológii ALS. "Predchádzajúce výskumy využívajúce modely hlodavcov a ľudské vzorky ukázali, že mutant SOD1 je spojený s vonkajším povrchom mitochondrií v postihnutých, ale nie nepostihnutých tkanivách," vysvetľuje hlavný autor štúdie, profesor Don W. Cleveland z Kalifornskej univerzity v San Diegu. "Okrem toho napäťovo závislý aniónový kanál (VDAC1), ktorý je prítomný aj vo vonkajšej membráne mitochondrií a riadi komunikáciu medzi mitochondriami a zvyškom bunky, je tiež spojený s bunkovou smrťou."
Profesor Cleveland a kolegovia stavali na týchto skorších pozorovaniach a zistili, že mutant SOD1 interagoval s VDAC1 v mieche zvierat exprimujúcich mutant SOD1 a že táto interakcia narušila funkciu VDAC1. Je známe, že inhibícia funkcie VDAC1 znižuje produkciu bunkovej energie a riadi tvorbu škodlivých reaktívnych foriem kyslíka.
Výskumníci ďalej ukázali, že inhibícia VDAC1 riadená mutantnou SOD1 bola pozorovaná v mitochondriách miechy zo zvierat exprimujúcich mutant SOD1 predtým, ako sa symptómy vyvinuli a zvýšila sa ich závažnosť počas progresie ochorenia. Dôležité je, že znížená aktivita VDAC1 urýchlila nástup fatálnej paralýzy u myší s ALS.
"Naše dôkazy ukazujú, že znížená funkcia VDAC1 a zodpovedajúcim spôsobom znížená funkcia mitochondrií sú priamymi zložkami intracelulárneho poškodenia mutantom SOD1, " hovorí profesor Cleveland. "Zistenie, že VDAC1 je cieľom pre mutant SOD1 v nervovom systéme, poskytuje dôležitý pohľad na mechanizmus, ktorý je základom predčasnej degenerácie a smrti motorických neurónov."
