Použitie experimentálneho cieleného lieku na liečbu metastatických melanómových nádorov so špecifickým genetickým podpisom bolo úspešné u viac ako 80 percent pacientov v klinickej štúdii fázy 1. Výsledky štúdie s PLX4032, inhibítorom proteínu nazývaného BRAF, ktorý je nadmerne aktívny vo viac ako polovici všetkých melanómov, sa objavujú v časopise New England Journal of Medicine z 26. augusta.
„Metastatický melanóm má zdrvujúcu prognózu a je jednou z hlavných príčin úmrtí na rakovinu u mladých pacientov,“hovorí Keith Flaherty, MD, riaditeľ vývojovej terapie v Massachusetts General Hospital (MGH) Cancer Center, vedúci a zodpovedajúci autor NEJM. článok. "Doteraz bolo dostupných terapií málo a boli nespoľahlivé, takže tieto zistenia môžu skutočne zmeniť výhľad pre pacientov, ktorých nádory sú poháňané touto mutáciou."
Hoci chirurgické odstránenie je zvyčajne úspešné pri liečbe skorého štádia melanómu, akonáhle sa kožný nádor rozšíri na iné miesta v tele, vyhliadky sú pochmúrne. Dva lieky schválené FDA – interleukín-2 a dakarbazín – vyvolávajú odpoveď len u 10 až 20 percent pacientov. Súčasná prognóza prežitia pri metastatickom melanóme je 9 mesiacov alebo menej, pričom v USA každý rok zomiera 9 000 ľudí.
Úlohu mutácie BRAF v melanóme – ktorá udržuje proteín neustále aktivovaný a riadi rast buniek – objavili v roku 2002 výskumníci zo Sangerovho inštitútu v Británii. Flaherty - ktorý bol vtedy na University of Pennsylvania Abramson Cancer Center - začal skúmať, či lieky zamerané na mutáciu môžu interferovať s rastom nádoru. Potom, čo jeden potenciálny liek nebol účinný, začal spolupracovať s Paulom Chapmanom, MD, z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center v New Yorku, aby študoval PLX4032, činidlo vyvinuté spoločnosťou Plexxikon a licencované Roche Pharmaceuticals. Počiatočné výsledky skúšok boli sklamaním, ale ukázalo sa, že nová formulácia, ktorá zvýšila biologickú dostupnosť PLX4032, má rýchle výsledky, ktoré sú uvedené v dokumente NEJM.
Počiatočná fáza štúdie, ktorú viedli Flaherty, Chapman a kolegovia na šiestich miestach v USA a Austrálii, bola navrhnutá tak, aby stanovila efektívnu dávku. Do štúdie bolo zaradených 55 pacientov s rakovinou, väčšinou s metastatickým melanómom, ktorí dostávali zvyšujúce sa dávky PLX4032, kým sa neobjavili neprijateľné vedľajšie účinky. Mutácie BRAF boli prítomné v melanómoch 16 účastníkov v druhej časti tohto štádia a u 11 z týchto pacientov sa nádory rýchlo zmenšili alebo v jednom prípade zmizli. U troch účastníkov s rakovinou štítnej žľazy s mutáciou BRAF sa ich nádory zmenšili alebo stabilizovali v reakcii na liečbu PLX4032.
Do druhej fázy bolo zaradených 32 pacientov s BRAF-mutovaným melanómom, ktorí dostávali dávku PLX4032 stanovenú v prvej fáze: 960 mg dvakrát denne. U 26 z týchto účastníkov sa nádory zmenšili o viac ako 30 percent, čím splnili kritériá klinickej odpovede, a u dvoch úplne zmizli. Keďže ďalší dvaja účastníci mali určité zmenšenie veľkosti svojich nádorov, Flaherty predpokladá, že PLX4032 zrejme zmenšuje nádory u približne 90 percent pacientov s melanómami s mutáciou BRAF.
„Jednou z vecí, vďaka ktorým sú tieto výsledky skutočne pozoruhodné, je to, že tento liek funguje tak spoľahlivo,“vysvetľuje. „A pacienti, ktorí pociťovali symptómy ako bolesť a únava, sa začali cítiť lepšie do týždňa od začiatku liečby, čo im dáva oveľa lepšiu kvalitu života.
Ako je vidieť v štúdiách iných cielených spôsobov liečby rakoviny, rezistencia na PLX4032 sa vyvinula v nádoroch mnohých účastníkov, čo viedlo k obnoveniu rastu nádoru. V súčasnosti sa supresia nádoru udržiava od približne troch mesiacov po viac ako dva roky s priemerným prežitím bez progresie osem mesiacov a následné štúdie skúmajú, ako vzniká rezistencia a potenciálne stratégie, ako ju obísť. V súčasnosti prebiehajú dve ďalšie klinické štúdie založené na MGH – štúdia fázy 2 u pacientov neúspešne liečených liekmi schválenými FDA, ktorých registrácia je dokončená, a väčšia štúdia fázy 3, ktorá porovnáva PLX4032 s dakarbazínom u novodiagnostikovaných pacientov.
"Až doteraz sme nikdy nemali dôveryhodnú prvú možnosť liečby metastatického melanómu, takže to úplne zmenilo spôsob, akým pristupujeme k liečbe pacientov s mutáciou BRAF," hovorí Flaherty, ktorý je členom fakulty Harvard Medical School. "Aj keď nevieme, ako dlho môže odpoveď trvať, schopnosť poraziť túto chorobu v krátkodobom horizonte nám poskytne čas na strategickú stratégiu druhej línie a navrhnutie ďalšej generácie skúšok."
