Hoci ľudia infikovaní vírusom HIV produkujú veľa protilátok proti proteínu, v ktorom je vírus zapuzdrený, väčšina týchto protilátok je v boji proti tejto chorobe podivne neúčinná. Nová štúdia naznačuje, prečo niektoré z najbežnejších z týchto protilátok nefungujú: zameriavajú sa na proteín vo forme, ktorú nadobudne potom, čo vírus už napadol bunku, keď je príliš neskoro, uvádzajú výskumníci z Detskej nemocnice v Bostone a ich kolegovia..
Zistenia zverejnené online 14. novembra v časopise Nature Structural & Molecular Biology preorientujú pozornosť na vzácnu skupinu neutralizujúcich protilátok, ktoré fungujú, opísanú tímom v skoršej štúdii. Tieto protilátky sa uložia do proteínu skôr, keď sa vírus zachytí na zdravej bunke. Mnoho ľudí verí, že účinná vakcína proti HIV bude musieť výrazne rozšíriť túto zriedkavú protilátkovú imunitnú odpoveď, aby zabránila infekcii. Spoločnosť Children's požiadala o patenty na dva nové proteíny určené na rozšírenie tejto vzácnej protilátkovej odpovede.
„Kľúčovým zistením tohto článku je, že dokážeme rozlíšiť tvar proteínu, na ktorý sú zamerané užitočné protilátky,“povedal hlavný autor Bing Chen, PhD, z Divízie molekulárnej medicíny v Detskej nemocnici. "To znamená, že môžeme premýšľať o navrhovaní imunogénov zachytených v tejto definovanej štruktúre a spôsoboch, ako zabrániť tomu, aby sa proteín sformoval do irelevantnej konformácie."
Ten istý HIV proteín, známy ako gp41, má dve tak dramaticky odlišné konfigurácie, že reaguje s dvoma rôznymi druhmi protilátok, ukazuje Chenova skupina. Pri HIV sa proteín pohybuje pod obalmi na povrchu vírusových častíc. Keď sa vírus zablokuje na zdravej bunke, proteín sa nakrátko rozvinie a natiahne do celej dĺžky, čím sa roztiahne ako človek, ktorý siaha vysoko nad hlavu. Toto je tvar, ktorý u niektorých ľudí vytvára zriedkavé, ale užitočné neutralizačné protilátky.
Potom príde ďalšia zmena tvaru. Po uchopení bunkovej membrány sa proteín zloží, ako keď sa človek dotkne prstov na nohách, aby spojil bunku s vírusovou membránou. Táto posledná kalistenika na spojenie membrán tiež vytvára otvor, ktorý umožňuje vírusovému obsahu preniknúť do bunky. V tomto štádiu proteín funguje ako návnada, ktorá slúži len na vyvolanie neplodných protilátkových reakcií a na rozptýlenie imunitného systému, píšu autori v článku.
"Teraz veríme, že neutralizačné protilátky sa viažu na prechodný stav, ktorý zabraňuje ďalším štrukturálnym preskupeniam a blokuje fúziu membrán," povedal Chen, ktorý je tiež členom Harvard Medical School. "Kľúčom je, že teraz môžeme oddeliť, ktorá protilátka rozpozná ktorý stav, aby sme mohli pokročiť v navrhovaní imunogénu na vyvolanie účinnej protilátkovej odpovede."
Zistenia naznačujú nový spôsob generovania užitočnejších anti-HIV protilátok. Stredná fáza proteínu zvyčajne trvá len asi 15 minút, čo je príliš rýchlo na to, aby sa dosiahla úspešná imunitná odpoveď. Pre skoršiu prácu tím využil silu prvého antivírusového lieku inhibujúceho fúziu, T20 (enfuviritid), schváleného pre neskoré štádium ochorenia, keď iné možnosti liečby zlyhávajú. Droga zachytáva proteín v tvare, ktorý vyvoláva užitočné protilátky, uviedli vedci v skoršom článku. V najnovšej štúdii tím ďalej vylepšil proteín pre túto štúdiu vo variácii, ktorá nevyžaduje liek. Ďalšie biochemické experimenty potvrdili, že dve vzácne neutralizujúce protilátky od pacientov riešili prchavý prechodný stav experimentálneho proteínu.
"Tento dokument pomáha vyriešiť kľúčové otázky, ktoré trápia túto oblasť: Prečo určité formy proteínu interagujú s určitými protilátkami a prečo tieto protilátky vo všeobecnosti nie sú účinnejšie?" povedal virológ Dan Barouch, profesor medicíny na Harvard Medical School a Beth Israel Deaconess Medical Center, ktorý sa na štúdii nezúčastnil. "Tento dokument ukazuje, ako konkrétne protilátky reagujú s rôznymi stavmi konformácie gp41, ale dôsledky sú ďaleko za tým. Výsledky tiež ponúkajú nový spôsob myslenia o dizajne obalového imunogénu." Barouch spolupracuje s Chenom na testovaní imunogenicity proteínu na zvieracích modeloch.
Chenov tím objavil imunitnú únikovú silu návnadového proteínového tvaru v štúdiách vedených Garym Freyom, PhD., a Jia Chenom, PhD. Frey a Chen vyriešili atómovú štruktúru neužitočnej väzby protilátky na konečnú formu proteínu. "Stav po fúzii je veľmi stabilný," povedal Chen, čím dal telu dostatok času na to, aby vychrlilo bezcenné protilátky.
Sprievodný dokument od skupiny Duke University publikovaný súčasne online ukazuje inú neneutralizujúcu protilátku, ktorá sa viaže na mierne odlišnú oblasť proteínu v postfúznej forme, čo ďalej potvrdzuje zistenia uvádzané Chenovou skupinou.
