Lieky na podporu červených krviniek používané na liečbu anémie môžu podkopať liečbu rakoviny prsníka Herceptinom, cielenou terapiou, ktorá blokuje rakovinu podporujúci proteín HER2, uvádzajú výskumníci z University of Texas MD Anderson Cancer Center vo vydaní 16. novembra. Rakovinová bunka.
"Náš výskum naznačuje, že keď sa tieto dva lieky užívali súčasne, Herceptin bol menej účinný," povedal hlavný autor štúdie Zhen Fan, M. D., docent na oddelení experimentálnej terapie MD Andersona.
Prírodný erytropoetín (EPO) riadi tvorbu červených krviniek v tele. Vyrábané verzie nazývané činidlá stimulujúce erytropoetín alebo rekombinantný erytropoetín liečia anémiu spôsobenú zlyhaním obličiek a liečbou rakoviny.
"Rekombinantný erytropoetín je skvelý liek a zachránil mnoho životov," povedal Fan. "Niektoré štúdie však ukázali, že liek má účinky na rakovinové bunky. Chceli sme zistiť, či rekombinantný erytropoetín bráni Herceptinu, na základe nášho chápania toho, ako tieto dva lieky fungujú."
Výskumníci testovali svoju hypotézu pomocou modelov myší s rakovinou prsníka, potom nasledovali laboratórne experimenty na rakovinových bunkových líniách, aby zistili molekulárne detaily. Retrospektívna prípadová kontrolná štúdia 111 pacientok s rakovinou prsníka podporila ich zistenia zo štúdií na myšiach.
Receptor ľudského epidermálneho rastového faktora-2 (HER2) je nadmerne exprimovaný v 25-30 percentách rakoviny prsníka. Liečivo trastuzumab, komerčne známe ako Herceptin, je protilátka navrhnutá tak, aby blokovala HER2. Pretože vzniká rezistencia, len asi tretina HER2-pozitívnych pacientov reaguje na liek.
Prítomnosť funkčných erytropoetínových receptorov na HER2-pozitívnom karcinóme prsníka by mohla byť jedným z mechanizmov rezistencie, povedal Fan.
"Celá myšlienka s cielenou terapiou proti proteínu HER2 je vypnúť následnú molekulárnu aktivitu spustenú HER2," povedal Fan. "Erytropoetín môže aktivovať podobné downstream dráhy, ak je jeho receptor exprimovaný na rakovinových bunkách, čo spôsobuje antagonizmus medzi týmito dvoma liekmi."
Fan a kolegovia demonštrujú, že keď sa erytropoetín spojí so svojím receptorovým proteínom (EpoR), spustí sa reťazec udalostí, ktoré aktivujú Src, kľúčovú zložku dráhy, ktorú trastuzumab blokuje. Vypína tiež známy gén potláčajúci nádor nazývaný PTEN, o ktorom sa predpokladá, že je dôležitý pre aktivitu trastuzumabu proti rakovinovým bunkám.
V akademických kruhoch existuje polemika o úlohe a funkcii EpoR v rakovinových bunkách a iných typoch buniek, ktoré sa nezúčastňujú na tvorbe krvi. Je dôležité poznamenať, povedal Fan, že tím nenašiel žiadny dôkaz, že samotný rekombinantný erytropoetín podporuje rast rakoviny.
Sledovanie detailov
V troch HER2-pozitívnych bunkových líniách rakoviny prsníka trastuzumab inhiboval prežitie a proliferáciu buniek, zatiaľ čo rekombinantný erytropoetín stimuloval prežitie a rast buniek. Keď boli tri línie liečené spolu s trastuzumabom a liekom na anémiu, prežitie buniek sa zvýšilo z 58 percent na 80 percent, 57 percent na 77 percent a 34 percent na 57,5 percenta.
Dva typy HER2-pozitívnych buniek rakoviny prsníka boli predstavené myšiam, ktoré potom dostali simulovanú liečbu, iba trastuzumab, iba erytropoetín alebo obidva lieky. Nádory liečené trastuzumabom sa buď zmenšili, alebo prestali rásť, pričom priemerný objem nádoru sa po 50 dňoch v jednej bunkovej línii blížil k nule a v inej sa takmer nezaregistroval. Rast nádorov liečených erytropoetínom pozorne sledoval kontrolnú skupinu, pričom sa rýchlo zvyšoval na priemerný objem 1 500 kubických milimetrov v jednej línii a 600 mm3 v druhej. Nádory liečené oboma liekmi rástli pomalšie na približne 700 mm3 a 300 mm3.
Zlepšené prežitie pacientov v malej štúdii
V retrospektívnej prípadovej kontrolnej štúdii pacientok s HER2-pozitívnym karcinómom prsníka, ktorý sa rozšíril, tím porovnával celkové prežívanie a prežívanie bez progresie medzi skupinou 37 pacientok, ktoré dostávali trastuzumab plus chemoterapiu a rekombinantný erytropoetín, so zodpovedajúcou kontrolnou skupinou 74 ktorých rakovina bola liečená rovnakým spôsobom, ale ktorí nedostali EPO.
Štatisticky významný rozdiel v prežívaní bez progresie sa objavil po jednom roku, pričom 40 percent kontrolnej skupiny malo stabilné ochorenie v porovnaní s 19 percentami skupiny s erytropoetínom. Celkové rozdiely v prežívaní bez progresie počas dvoch rokov neboli štatisticky významné.
Kontrolná skupina mala tiež lepšie celkové prežívanie ako skupina s erytropoetínom, čo bolo štatisticky významné v analýze viacerých premenných.
Fan zdôraznil, že klinické nálezy by sa mali interpretovať opatrne, pretože štúdia bola malá a retrospektívna. Pacienti, ktorí dostávali erytropoetín, mohli byť chorľavejší ako pacienti, ktorí erytropoetínom neliečili. Ich zistenia musia potvrdiť rozsiahlejšie klinické štúdie.
"Rozširujeme túto štúdiu o ďalšie typy rakoviny," povedal Fan. "Samozrejme, rôzne typy rakoviny sa liečia rôznymi typmi cielených terapií. Musíme navrhnúť naše štúdie s použitím iných cielených látok ako Herceptin, aby sme zistili, či erytropoetín môže antagonizovať tieto lieky," povedal Fan.
Pri pohľade do budúcnosti, povedal Fan, výskumníci musia zistiť, prečo a ako niektoré rakovinové bunky exprimujú receptorový proteín pre erytropoetín a do akej miery rakovinové bunky exprimujú EpoR. "Rekombinantný erytropoetín pomáha zlepšiť celkový stav pacienta bez potreby krvnej transfúzie," povedal Fan. „Ak dokážeme zistiť, ako je regulovaná expresia erytropoetínového receptora v rakovinových bunkách, môžeme prísť s niektorými novými stratégiami, ktoré umožnia pacientom s rakovinou dostávať liek na ich anémiu a únavu bez toho, aby sme ohrozili ich liečbu novými cielenými terapiami, ako je napr. ako anti-HER2 terapia s Herceptinom."
