Fyzici z University of Houston (UH) používajú komplexné počítačové simulácie, aby objasnili fungovanie kľúčového proteínu, ktorý v prípade zlyhania môže spôsobiť Alzheimerovu chorobu a rakovinu.
Margaret Cheung, odborná asistentka fyziky na UH, a Antonios Samiotakis, Ph. D. študent, opísal svoje zistenia v článku s názvom „Štruktúra, funkcia a skladanie fosfoglycerátkinázy (PGK) sú silne narušené makromolekulárnym zhlukom“, publikované v nedávnom vydaní časopisu Proceedings of the National Academy of Sciences, jedného z celosvetových najcitovanejšie multidisciplinárne vedecké seriály. Výskum bol financovaný z grantu Národnej vedeckej nadácie vo výške takmer 224 000 dolárov na podporu dizertačnej práce Samiotakis.
"Predstavte si, že kráčate uličkou smerom k východu po filme v preplnenom kine. Tempo vášho pohybu by spomalil pohybujúci sa dav a úzky priestor medzi uličkami. Stále však môžete manévrovať rukou, naťahovať sa von a potľapkať svojho priateľa po ramene, ktorý celý film prespal,“povedal Cheung. "Toto môže byť rovnaké prostredie vo vnútri preplnenej bunky z pohľadu proteínu, ťažného koňa všetkých živých systémov. Proteíny spolu vždy "hovoria" vo vnútri buniek a odovzdávajú si informácie o tom, čo sa stane s bunkou a ako reagovať. Ak tak neurobíte, môže to spôsobiť nekontrolovateľný rast buniek, ktorý vedie k rakovine, alebo spôsobiť poruchu funkcie bunky, ktorá vedie k Alzheimerovej chorobe. Pochopenie proteínu vo vnútri buniek – z hľadiska štruktúr a enzymatickej aktivity – je dôležité na objasnenie prevencie a zvládania alebo liečenie týchto chorôb na molekulárnej úrovni.“
Cheung, teoretický fyzik, a Martin Gruebele, jej experimentálny spolupracovník na University of Illinois v Urbana-Champaign, viedli tím, ktorý odhalil túto záhadu. Pri štúdiu enzýmu PGK použil Cheung počítačové modely, ktoré simulujú prostredie vo vnútri bunky. Biochemici zvyčajne študujú proteíny vo vode, ale takýto výskum v skúmavke je obmedzený, pretože nedokáže posúdiť, ako proteín skutočne funguje vo vnútri preplnenej bunky, kde môže interagovať s DNA, ribozómami a inými molekulami.
Enzým PGK hrá kľúčovú úlohu v procese glykolýzy, čo je metabolické štiepenie glukózy a iných cukrov, pri ktorom sa uvoľňuje energia vo forme ATP. Molekuly ATP sú v podstate ako balíčky paliva, ktoré poháňajú biologické molekulárne motory. Táto premena potravy na energiu je prítomná v každom organizme, od kvasiniek až po človeka. Nesprávna funkcia glykolytickej dráhy je spojená s Alzheimerovou chorobou a rakovinou. Zistilo sa, že pacienti so zníženou rýchlosťou metabolizmu v mozgu sú vystavení riziku Alzheimerovej choroby, zatiaľ čo nekontrolované rýchlosti metabolizmu sú považované za palivo pre rast malígnych nádorových buniek.
Vedci už predtým verili, že enzým PGK v tvare Pac-Mana musí prejsť dynamickým pohybom pántu, aby mohol vykonávať svoju metabolickú funkciu. V počítačových modeloch napodobňujúcich vnútro bunky však Cheung zistil, že enzým už funguje v uzavretom stave Pac-Man v preplnenom prostredí. V skutočnosti bol enzým 15-krát aktívnejší v tesných priestoroch preplnenej bunky. To ukazuje, že v podmienkach podobných bunkám je funkcia proteínu aktívnejšia a efektívnejšia ako v zriedenom stave, ako je napríklad skúmavka. Toto zistenie môže drasticky zmeniť pohľad vedcov na proteíny a ich správanie, keď sa vezme do úvahy prostredie bunky.
"Táto práca prehlbuje pochopenie výskumníkov o tom, ako proteíny fungujú alebo nefungujú v skutočných podmienkach buniek, " povedal Samiotakis. "Pochopením vplyvu preplnenej bunky na štruktúru môže dynamika proteínov pomôcť výskumníkom navrhnúť účinné terapeutické prostriedky, ktoré budú lepšie fungovať vo vnútri buniek, s cieľom predchádzať chorobám a zlepšovať ľudské zdravie."
Počítačové simulácie Cheunga a Samiotakisa – vykonávané pomocou superpočítačov v Texaskom výukovom a výpočtovom centre (TLC2) – boli spojené s experimentmi in vitro od Gruebeleho a jeho tímu. Použitie vysokovýkonných výpočtových zdrojov TLC2 významne prispelo k úspechu ich práce.
"Predstavte si typ lieku, ktorý dokáže presne rozpoznať a zacieliť na kľúč, ktorý spôsobuje Alzheimerovu chorobu alebo rakovinu vo vnútri preplnenej bunky. Predstavte si teda schopnosť prepnúť chorú bunku, ako je táto, späť do jej zdravej formy interakcie na molekulárnej úrovni." "povedal Cheung. "To sa môže stať realitou v blízkej budúcnosti. Naše laboratórium v UH pracuje na tejto vízii."
